Geschreven door: Martin A Lee op 20 januari, 2021
In ieder van ons leven honderden soorten bacteriën die samen het darmmicrobioom vormen, wat een enorme invloed heeft op ons welzijn en veel fysiologische processen beïnvloedt, waaronder onze immuniteit, stofwisseling en neurologische functie. Medische wetenschappers hebben aangetoond dat een verstoord evenwicht in het darmmicrobioom, bekend als dysbiose, kan leiden tot depressie en andere negatieve gezondheidsresultaten. Maar de specifieke moleculaire paden die darmdysbiose koppelen aan stemmingsstoornissen zijn nog grotendeels onontgonnen terrein.
Een recent rapport van Franse wetenschappers in Nature Communications (Chevalier, 2020) is baanbrekend in het onderzoek naar de manier waarop het endocannabinoïde systeem de invloed van darmmicrobiota op de stemming en de hersenfunctie medieert. Dit artikel bouwt voort op eerder onderzoek naar de pathofysiologie van depressie dat zich richt op veranderingen in de hippocampus, een gebied in de hersenen waar cannabinoïde (CB1) receptoren geconcentreerd zijn.
CB1-receptoren reguleren de neurogenese – de aanmaak van nieuwe hersencellen – in de hippocampus. En de afname van hippocampale neurogenese in de volwassen hersenen wordt beschouwd als een kenmerk van klinische depressie.
Verschillende studies tonen aan dat activering van CB1 receptor signalering antidepressieve effecten heeft door het stimuleren van neurogenese in de hippocampus. Tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD) zijn beide neurogene verbindingen die de vorming van neuronen in de volwassen hersenen bevorderen. Lichaamsbeweging stimuleert ook de neurogenese door het endocannabinoïde systeem te stimuleren – terwijl chronische stress het tegenovergestelde effect heeft.
Van chronische stress, een risicofactor voor veel ziekten, is aangetoond dat het de cannabinoïdesignalering en de neurogenese in de hersenen vermindert. Veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota na chronische stress zijn ook goed gedocumenteerd.
MOUSE POOP
In een poging licht te werpen op de mechanismen waarbij chronische stress dysbiose induceert, transplanteerden onderzoekers van het Pasteur Instituut in Parijs darmmicrobiota van een gestresseerde, depressieve muis naar naïeve, niet-gestresseerde muizen. De naïeve muizen die de fecale transplantatie kregen, werden angstig en vertoonden depressief gedrag, net als de donormuis.
Bovendien resulteerde de dysbiotische fecale transplantatie van de chronisch gestresste muis in verminderde neurogenese in de hippocampus van de ontvangende muis. En de vermindering in volwassen hippocampale neurogenese werd geassocieerd met een ontregeling van het endocannabinoïde systeem in de hersenen van het ontvangende knaagdier. Deze veranderingen werden niet waargenomen bij de proefdieren die een “controle-microbiota” kregen getransplanteerd van een normale, niet-gestresste muis.
Bij nader onderzoek ontdekten de Franse wetenschappers dat de dysbiotische fecale transplantatie het vetzuurmetabolisme van de ontvangende muizen veranderde, wat leidde tot een “systemische afname van endocannabinoïde precursoren”.
Meer specifiek stelden de onderzoekers een tekort vast aan diacylglycerol (DAG) verbindingen, die een essentiële bouwsteen zijn van 2-AG [2-Arachidonoyglycerol], de meest voorkomende endocannabinoïde in de hersenen en het lichaam.
“In de hippocampus zagen we een afname van 2-AG” bij muizen die de dysbiotische fecale transplantatie kregen “maar niet bij de controle-microbiota,” aldus het Franse team, dat opmerkte dat serumniveaus van DAG “omgekeerd gecorreleerd waren met de ernst van depressief-achtig gedrag.” Een tekort aan DAG betekent minder 2-AG, verminderde cannabinoïde receptor activiteit, en meer intense stemmingsstoornissen.
Het fecale transplantatie-experiment bewees dat “intestinale microbiota [voldoende zijn] om een pathologische feed-forward loop voor depressieve stoornissen te initiëren door het endocannabinoïde systeem in de hippocampus te beschadigen, een hersengebied dat sterk betrokken is bij de ontwikkeling van depressieve symptomen.”
LACTOBACILLEN & ENDOCANNABINOÏDE PRECURSOREN
Medische onderzoekers hebben belangrijke veranderingen in het microbioom geïdentificeerd die bijdragen tot darmdysbiose. Uit gegevens van fecale transfers met muizen bleek dat stress-geïnduceerde “verstoringen van de darmbacteriesamenstelling werden gekenmerkt door verlies van Lactobacillen, een verandering die werd gehandhaafd na microbiota transplantatie naar naïeve gastheren”. Naast diermodellen is ook bij depressieve mensen darmmicrobiotische dysbiose vastgesteld, gekenmerkt door een lage frequentie van Lactobacillen.
De volgende stap lag voor de hand: nagaan of een probiotische behandeling met Lactobacillen het depressieve gedrag zou verbeteren bij muizen die een dysbiotische fecale transplantatie hadden ondergaan. En inderdaad, dat werkte. Een Lactobacillus-stam bleek microbiota-geïnduceerde angst en depressie te verlichten en tegelijkertijd het endocannabinoïdegehalte in de hersenen en de hippocampale neurogenese te stimuleren. “Wij hebben ontdekt dat één van de mechanismen waardoor Lactobacillen deze effecten bevorderen, de regulering van de biologische beschikbaarheid van endocannabinoïde precursoren is,” aldus de Franse studie.
Deze bevinding voegt een nieuwe dimensie toe aan de omvangrijke wetenschappelijke literatuur, die aantoont dat “een behandeling met Lactobacillen, net als het toedienen van andere probiotica, gunstig is voor het significant verlagen van depressie- en angstscores bij patiënten.”
Het is redelijk om te veronderstellen dat naast probiotica, een dieet rijk aan endocannabinoïde precursoren, zoals arachidonzuur, het 2-AG niveau in de hersenen zal verhogen. Melk en vlees zijn rijke bronnen van arachidonzuur, dat zich verbindt met DAG om 2-AG te creëren. (Sorry, veganisten, maar dat is wat de wetenschap zegt.) 2-AG activeert CB1 cannabinoïde receptoren in de hersenen, en dit produceert anxiolytische en anti-depressieve effecten door modulatie van de hippocampale neurogenese bij zowel mensen als proefdieren.
EEN KEY PATHWAY
Natuurlijk zijn er ook andere manieren om de cannabinoïdtonen te versterken. Het consumeren van cannabis met veel hars is een populaire, beproefde optie. Maar dit was niet de focus van de Franse studie, die een belangrijk pad heeft geïdentificeerd dat microbiota-dysbiose met stemmingsstoornissen in verband brengt.
“Samenvattend,” concluderen de auteurs, “onze gegevens tonen aan dat microbiota dysbiose, veroorzaakt door chronische stress, het vetmetabolisme en de aanmaak van endocannabinoïden beïnvloedt, wat leidt tot verminderde signalering in het endocannabinoïde systeem en verminderde neurogenese bij volwassenen in de hippocampus…. Omdat we in staat waren om deze pathologische feed-forward loop te onderbreken door het toedienen van arachidonzuur of een Lactobacillus probioticum, ondersteunt onze studie het concept dat dieet- of probiotische interventies effectieve hefbomen kunnen zijn in het therapeutisch arsenaal om stress-geassocieerde depressieve syndromen te bestrijden. ”
Martin A. Lee is de directeur van Project CBD en de auteur van Smoke Signals: Een sociale geschiedenis van marihuana – medisch, recreatief en wetenschappelijk.
Copyright, Project CBD. Mag niet worden herdrukt zonder toestemming.
Bronnen
● Aizawa E, Tsuji H, Asahara T, Takahashi T, Teraishi T, Yoshida S, Ota M, Koga N, Hattori K, Kunugi H. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder. J Affect Disord. 2016 Sep 15;202:254-7. doi: 10.1016/j.jad.2016.05.038. Epub 2016 May 24. PMID: 27288567.
● Chevalier, G., Siopi, E., Guenin-Macé, L. et al. Effect of gut microbiota on depressive-like behaviors in mice is mediated by the endocannabinoid system. Nat Commun 11, 6363 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19931-2
● Foster JA, McVey Neufeld KA. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci. 2013 May;36(5):305-12. doi: 10.1016/j.tins.2013.01.005. Epub 2013 Feb 4. PMID: 23384445.
● Ji ES, Kim YM, Ko YJ, Baek SS. Treadmill exercise in obese maternal rats during pregnancy improves short-term memory through neurogenesis in the hippocampus of rat pups. J Exerc Rehabil. 2020 Oct 27;16(5):392-397. doi: 10.12965/jer.2040618.309. PMID: 33178640; PMCID: PMC7609846.
● Luján MÁ, Valverde O. The Pro-neurogenic Effects of Cannabidiol and Its Potential Therapeutic Implications in Psychiatric Disorders. Front Behav Neurosci. 2020 Jun 26;14:109. doi: 10.3389/fnbeh.2020.00109. PMID: 32676014; PMCID: PMC7333542.
● Moloney RD, Johnson AC, O’Mahony SM, Dinan TG, Greenwood-Van Meerveld B, Cryan JF. Stress and the Microbiota-Gut-Brain Axis in Visceral Pain: Relevance to Irritable Bowel Syndrome. CNS Neurosci Ther. 2016 Feb;22(2):102-17. doi: 10.1111/cns.12490. Epub 2015 Dec 10. PMID: 26662472; PMCID: PMC6492884.
● S Narasimhan KK, Devarajan A, Karan G, Sundaram S, Wang Q, van Groen T, Monte FD, Rajasekaran NS. Reductive stress promotes protein aggregation and impairs neurogenesis. Redox Biol. 2020 Oct;37:101739. doi: 10.1016/j.redox.2020.101739. Epub 2020 Sep 29. PMID: 33242767; PMCID: PMC7695986.
● Suliman NA, Taib CNM, Moklas MAM, Basir R. Delta-9-Tetrahydrocannabinol (∆9-THC) Induce Neurogenesis and Improve Cognitive Performances of Male Sprague Dawley Rats. Neurotox Res. 2018 Feb;33(2):402-411. doi: 10.1007/s12640-017-9806-x. Epub 2017 Sep 21. PMID: 28933048; PMCID: PMC5766723.
● Wolf, S.A., Bick-Sander, A., Fabel, K. et al. Cannabinoid receptor CB1 mediates baseline and activity-induced survival of new neurons in adult hippocampal neurogenesis. Cell Commun Signal 8, 12 (2010). https://doi.org/10.1186/1478-811X-8-12
● Xu W, Yao X, Zhao F, Zhao H, Cheng Z, Yang W, Cui R, Xu S, Li B. Changes in Hippocampal Plasticity in Depression and Therapeutic Approaches Influencing These Changes. Neural Plast. 2020 Nov 26;2020:8861903. doi: 10.1155/2020/8861903. PMID: 33293948; PMCID: PMC7718046